Re leboga go etela nature.com. Phetolelo ya sephephediši yeo o e šomišago e na le thekgo ye e lekanyeditšwego ya CSS. Bakeng sa phihlelo e kaone, re kgothaletša gore o šomiše phetolelo ya moragorago ya sephephediši (goba o time mokgwa wa go sepelelana go Internet Explorer). Go tlaleletša, go netefatša thekgo ye e tšwelago pele, sebaka se se ka se akaretše ditaele goba JavaScript.
Synton 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e ile ya hlangwa gomme ya šomišwa go kopanya mehuta ya metswako ya heterocyclic ye e šomago kudu ka karabelo ya yona le di-nucleophiles tša naetrotšene tše di fapafapanego. Sebopego sa motswako wo mongwe le wo mongwe wa heterocyclic wo o hlamilwego se ile sa hlaolwa ka botlalo ka go šomiša tshekatsheko ya spectroscopic le elemental. Metswako ye lesome go ye lesometharo ya padi ya heterocyclic e bontšhitše go šoma gabotse mo go kgothatšago kgahlanong le dipaketheria tše di lwantšhago diokobatši tše ntši (MRSA). Gare ga tšona, metswako ya 6, 7, 10, 13b, le 14 e bontšhitše mošomo wa godimodimo wa antibacterial ka mafelo a thibelo a kgauswi le 4 cm. Le ge go le bjalo, dinyakišišo tša go emiša dimolekule di utollotše gore metswako e be e na le dikamano tše di fapanego tša go tlama go proteine ​​ya go tlama penicillin 2a (PBP2a), e lego nepišo ye bohlokwa ya go ganetša MRSA. Metswako ye mengwe ya go swana le 7, 10 le 14 e bontšhitše kamano ye e phagamego ya go tlama le go tsepama ga tirišano mo lefelong le le šomago la PBP2a ge e bapetšwa le ligand ya quinazolinone ye e kristaletšwego mmogo. Ka go fapana, metswako ya 6 le 13b e be e na le dintlha tša fase tša go emiša dikoloi eupša e sa bontšha mošomo wo bohlokwa wa antibacterial, ka motswako wa 6 wo o nago le dikelo tša fase kudu tša MIC (9.7 μg/100 μL) le MBC (78.125 μg/100 μL). Tshekatsheko ya go emiša dikepe e utollotše ditirišano tše bohlokwa go akaretšwa kgokagano ya hydrogen le π-stacking, kudukudu le mašaledi a go swana le Lys 273, Lys 316 le Arg 298, tšeo di lemogilwego bjalo ka tšeo di dirišanago le ligand yeo e kristaletšwego mmogo ka sebopegong sa kristale sa PBP2a. Mašaledi a a bohlokwa bakeng sa mošomo wa ensaeme wa PBP2a. Dipoelo tše di šišinya gore metswako ye e hlamilwego e ka šoma bjalo ka diokobatši tše di holofetšago tša go lwantšha MRSA, go laetša bohlokwa bja go kopanya go tsenya dimolekule le diteko tša diphedi go šupa bonkgetheng ba kalafo bao ba šomago gabotse.
Mo mengwageng ye mmalwa ya mathomo ya ngwagakgolo wo, maitapišo a nyakišišo a be a lebišitšwe kudu go hlabolla ditshepedišo tše mpsha, tše bonolo le mekgwa ya go kopanya ditshepedišo tše mmalwa tša boitlhamelo tša heterocyclic tšeo di nago le mošomo wa antimicrobial ka go šomiša didirišwa tša go thoma tšeo di hwetšagalago gabonolo.
Dikarolo tša acrylonitrile di tšewa bjalo ka didirišwa tša bohlokwa tša go thoma bakeng sa tswako ya ditshepedišo tše dintši tše di makatšago tša heterocyclic ka gobane ke metswako yeo e arabelago kudu. Go feta fao, ditšweletšwa tša 2-cyanoacryloyl chloride di šomišitšwe kudu mo mengwageng ya morago bjale bakeng sa tlhabollo le tswako ya ditšweletšwa tša bohlokwa bjo bohlokwa lefapheng la dikgopelo tša dihlare, go swana le didirišwa tša magareng tša diokobatši1,2,3, dilo tšeo di etelelago pele tša anti-HIV, antiviral, anticancer, antibacterial, antidepressant le antioxidant agents4,5,6,7,8,9,10. Morago bjale, go šoma gabotse ga thutaphedi ga anthracene le ditšweletšwa tša yona, go akaretšwa sebolaya twatši sa tšona, anticancer11,12, antibacterial13,14,15 le dithoto tša dibolayadikhunkhwane16,17, di gogetše šedi ye ntši18,19,20,21. Metswako ya dibolaya twatši ye e nago le dikarolo tša acrylonitrile le anthracene e bontšhitšwe go Ditshwantšho 1 le 2.
Go ya ka Mokgatlo wa Lefase wa Maphelo (WHO) (2021), go lwantšha dibolaya twatši (AMR) ke tšhošetšo ya lefase ka bophara go maphelo le tlhabollo22,23,24,25. Balwetši ba ka se fodišwe, e lego seo se feleletšago ka go dula sepetlele nako e telele le go nyakega ga dihlare-tagi tše di bitšago kudu, gotee le go oketšega ga mahu le bogole. Go hloka dibolaya-ditwatši tše di šomago gantši go lebiša go palelwang ga kalafo bakeng sa ditwatši tše di fapa-fapanego, kudu-kudu nakong ya kalafo ya dikhemikhale le go buiwa mo gogolo.
Go ya ka pego ya Mokgatlo wa Lefase wa tša Maphelo wa 2024, Staphylococcus aureus (MRSA) yeo e lwantšhago methicillin le E. coli di akaretšwa lelokelelong la ditwatši tšeo di tlago pele. Dipaketheria tše ka bobedi di lwantšha dibolaya twatši tše dintši, ka gona di emela ditwatši tšeo go lego thata go di alafa le go di laola, gomme go na le tlhokego e akgofilego ya go hlama metswako e mefsa le e šomago ya dibolaya-ditwatši bakeng sa go rarolla bothata bjo. Anthracene le ditšweletšwa tša yona ke dibolaya twatši tše di tsebegago tšeo di ka šomago go bobedi dipaketheria tša Gram-positive le Gram-negative. Maikemišetšo a nyakišišo ye ke go kopanya setšweletšwa se sefsa seo se ka lwantšhago ditwatši tše tšeo di lego kotsi bophelong bjo bobotse.
Mokgatlo wa Lefase wa tša Maphelo (WHO) o bega gore ditwatši tše dintši tša dipaketheria di lwantšha dibolaya-ditwatši tše dintši, go akaretša le Staphylococcus aureus (MRSA) yeo e lwantšhago methicillin, e lego sebaki se se tlwaelegilego sa tshwaetšo setšhabeng le mafelong a tlhokomelo ya tša maphelo. Balwetši bao ba nago le ditwatši tša MRSA ba begwa gore ba na le tekanyo e phagamego ya mahu ya 64% go feta bao ba nago le ditwatši tšeo di nago le ditwatši tšeo di hlaselegago gabonolo ke dihlare-tagi. Go tlaleletša, E. coli e bea kotsi ya lefase ka bophara ka lebaka la gore mothaladi wa mafelelo wa tšhireletšo kgahlanong le Enterobacteriaceae ye e lwantšhago carbapenem (ke gore, E. coli) ke colistin, eupša dipaketheria tše di lwantšhago colistin di sa tšwa go begwa dinageng tše mmalwa. 22,23,24,25
Ka fao, go ya ka Leano la Kgato la Lefase ka Bophara la Mokgatlo wa Lefase wa Maphelo ka ga Kganetšo ya Dibolaya twatši26, go na le tlhokego ye e akgofilego ya go utolla le go tswakwa ga dibolaya twatši tše mpsha. Bokgoni bjo bogolo bja anthracene le acrylonitrile bjalo ka didirišwa tša antibacterial27, antifungal28, anticancer29 le antioxidant30 bo tšweleditšwe ka dipampiring tše ntši tše di phatlaladitšwego. Mabapi le se, go ka thwe ditšweletšwa tše ke bonkgetheng ba ba botse ba tšhomišo kgahlanong le Staphylococcus aureus (MRSA) yeo e lwantšhago methicillin.
Ditshekatsheko tša peleng tša dingwalo di re hlohleleditše go kopanya ditšweletšwa tše mpsha ka diklaseng tše. Ka fao, nyakišišo ya bjale e be e ikemišeditše go hlama ditshepedišo tša padi tša heterocyclic tšeo di nago le dikarolo tša anthracene le acrylonitrile, go sekaseka go šoma gabotse ga tšona ga antimicrobial le antibacterial, le go nyakišiša ditirišano tša tšona tša go tlama tšeo di ka bago gona le proteine ​​ya go tlama penicillin 2a (PBP2a) ka go tsenya dimolekule. Go aga godimo ga dinyakišišo tša peleng, nyakišišo ya bjale e tšwetše pele tswako, kelo ya thutaphedi, le tshekatsheko ya khomphutha ya ditshepedišo tša heterocyclic go hlaola didirišwa tše di holofetšago tša Staphylococcus aureus (MRSA) tšeo di lwantšhago antimethicillin tšeo di nago le thibelo ye maatla ya PBP2a mošomo31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Dinyakišišo tša rena tša bjale di lebeletše kudu tswako le kelo ya dibolaya twatši ya metswako ya padi ya heterocyclic yeo e nago le dikarolo tša anthracene le acrylonitrile. 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e ile ya lokišetšwa gomme ya šomišwa bjalo ka sebopego sa go aga bakeng sa kago ya ditshepedišo tša heterocyclic tša padi.
Sebopego sa motswako wa 4 se ile sa ikemišetša ka go šomiša ya data ya spectral. Sepektheremo sa 1H-NMR se bontšhitše go ba gona ga CH= ka 9.26 ppm, sepektheramo sa IR se bontšhitše go ba gona ga sehlopha sa carbonyl ka 1737 cm−1 le sehlopha sa cyano ka 2224 cm−1, gomme sepektheremo sa 13CNMR le sona se tiišeditše sebopego se se šišintšwego (bona karolo ya Teko).
Tlhamo ya 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e phethagaditšwe ka hydrolysis ya dihlopha tša monkgo o bose 250, 41, 42, 53 ka tharollo ya ethanolic sodium hydroxide (10%) go fa diesiti 354, 45, 56, tšeo ka morago di ilego tša alafša ka thionyl chloride ka bath ya meetse go fa acryloyl chloride derivative 4 ka poelo e phahameng (88.5%), joalokaha ho bontšitsoe Figure 3.
Go bopa metswako ye mefsa ya heterocyclic yeo e nago le go šoma gabotse ga antibacterial mo go letetšwego, karabelo ya acyl chloride 4 le dinucleophiles tše di fapanego e ile ya dirwa.
Chloride ya esiti 4 e ile ya alafša ka hydrazine hydrate ka 0° ka iri e tee. Ka manyami, pyrazolone 5 ga se ya hwetšwa. Setšweletšwa e be e le setšweletšwa sa acrylamide seo sebopego sa sona se ilego sa tiišetšwa ke ya data ya spectral. Sepektheramo sa yona sa IR se bontšhitše dihlopha tša go monya tša C = O ka 1720 cm−1, C≡N ka 2228 cm−1 le NH ka 3424 cm−1. Sepektheramo sa 1H-NMR se bontšhitše leswao la singlet la phapantšho la diprothone tša olefin le diprothone tša NH ka 9.3 ppm (bona Karolo ya Teko).
Dimole tše pedi tša esiti chloride 4 di ile tša arabela le mole o tee wa phenylhydrazine go fa N-phenylacryloylhydrazine derivative 7 ka poelo ye botse (77%) (Setshwantšho 5). Sebopego sa 7 se ile sa tiišetšwa ke ya data ya spectroscopy ya infrared, yeo e bontšhitšego go monya ga dihlopha tše pedi tša C = O ka 1691 le 1671 cm−1, go monya ga sehlopha sa CN ka 2222 cm−1 le go monya ga sehlopha sa NH ka 3245 cm−1, gomme sepektheremo sa yona sa 1H-NMR se bontšhitše sehlopha sa CH ka 9.15 le 8.81 ppm le NH prothone ka 10.88 ppm (bona karolo ya Teko).
Thutong ye, karabelo ya acyl chloride 4 le 1,3-dinucleophiles e ile ya nyakišišwa. Kalafo ya acyl chloride 4 ka 2-aminopyridine ka 1,4-dioxane ka TEA bjalo ka motheo ka themperetšha ya phapoši e file acrylamide derivative 8 (Figure 5), sebopego sa yona se ile sa hlaolwa ka go šomiša ya data ya spectral. Dispektra tša IR di bontšhitše dihlopha tša go monya tša cyano go otlolla ka 2222 cm−1, NH ka 3148 cm−1, le carbonyl ka 1665 cm−1; 1H NMR spectra netefaditše go ba gona ga diprothone olefin ka 9.14 ppm (bona Karolo ya Teko).
Motswako wa 4 o arabela le thiourea go fa pyrimidinethione 9; motswako wa 4 o arabela le thiosemicarbazide go fa thiopyrazole derivative 10 (Setshwantšho 5). Dibopego tša metswako ya 9 le 10 di ile tša tiišetšwa ka tshekatsheko ya spectral le elemental (bona karolo ya Teko).
Tetrazine-3-thiol 11 e ile ya lokišetšwa ka karabelo ya motswako wa 4 le thiocarbazide bjalo ka 1,4-dinucleophile (Setshwantšho 5), gomme sebopego sa yona se ile sa tiišetšwa ka spectroscopy le tshekatsheko ya elemente. Ka sepektheremong sa infrared, kgokagano ya C = N e tšweletše ka 1619 cm−1. Ka nako e swanago, sepektheremo sa yona sa 1H-NMR se ile sa boloka matshwao a multiplate a diprothone tše di nkgago bose ka 7.78-8.66 ppm le diprothone tša SH ka 3.31 ppm (bona Karolo ya Teko).
Acryloyl chloride 4 e arabela le 1,2-diaminobenzene, 2-aminothiophenol, esiti ya anthranilic, 1,2-diaminoethane, le ethanolamine bjalo ka 1,4-dinucleophiles go bopa ditshepedišo tše mpsha tša heterocyclic (13-16).
Dibopego tša metswako ye e sa tšwago go hlangwa di ile tša tiišetšwa ka tshekatsheko ya spectral le elemental (bona karolo ya Teko). 2-Hydroxyphenylacrylamide derivative 17 e ile ya hwetšwa ka karabelo le 2-aminophenol bjalo ka dinucleophile (Figure 6), gomme sebopego sa yona se ile sa tiišetšwa ka tshekatsheko ya spectral le elemental. Sepektheramo sa infrared sa motswako wa 17 se bontšhitše gore matshwao a C = O le C≡N a tšweletše ka 1681 le 2226 cm−1, ka go latelelana. Go sa le bjalo, sepektheramo sa yona sa 1H-NMR se ile sa boloka leswao la singlet la prothone ya olefin ka 9.19 ppm, gomme prothone ya OH e tšweletše ka 9.82 ppm (bona karolo ya Teko).
Karabelo ya esiti chloride 4 le nucleophile e tee (mohlala, ethylamine, 4-toluidine, le 4-methoxyaniline) ka gare ga dioxane bjalo ka solvent le TEA bjalo ka sešušumeletši ka themperetšha ya phapoši e file ditšweletšwa tša acrylamide tše tala tša kristale 18, 19a, le 19b. Datha ya elemente le spectral ya metswako 18, 19a, le 19b e tiišeditše dibopego tša ditšweletšwa tše (bona Karolo ya Teko) (Setshwantšho 7).
Ka morago ga go hlahloba mošomo wa antimicrobial wa metswako ye e fapanego ya maitirelo, dipoelo tše di fapanego di hweditšwe bjalo ka ge go bontšhitšwe go Lenaneo 1 le Seswantšho 8 (bona faele ya seswantšho). Metswako ka moka ye e lekilwego e bontšhitše kelo ye e fapanego ya thibelo kgahlanong le paketheria ya Gram-positive MRSA, mola paketheria ya Gram-negative Escherichia coli e bontšhitše go ganetša ka botlalo go metswako ka moka. Metswako ye e lekilwego e ka arolwa ka magoro a mararo go ya ka bophara bja lefelo la thibelo kgahlanong le MRSA. Legoro la mathomo e be e le leo le šomago kudu gomme le be le na le metswako ye mehlano (6, 7, 10, 13b le 14). Bophara bja lefelo la thibelo la metswako ye bo be bo le kgauswi le 4 cm; metswako ye e šomago kudu mo legoro le e be e le metswako ya 6 le 13b. Legoro la bobedi le be le šoma ka tekanyo ya magareng gomme le na le metswako ye mengwe ye mehlano (11, 13a, 15, 18 le 19a). Lefelo la thibelo la metswako ye le be le tloga go 3.3 go ya go 3.65 cm, ka motswako wa 11 wo o bontšhago lefelo le legolo la thibelo la 3.65 ± 0.1 cm. Ka lehlakoreng le lengwe, sehlopha sa mafelelo se be se na le metswako ye meraro (8, 17 le 19b) yeo e nago le mošomo wa fase kudu wa antimicrobial (ka fase ga 3 cm). Figure 9 bontša kabo ya libaka tse fapaneng thibelo.
Dinyakišišo tše dingwe tša mošomo wa antimicrobial wa metswako ye e lekilwego di be di akaretša go ikemišetša ga MIC le MBC bakeng sa motswako wo mongwe le wo mongwe. Dipoelo di be di fapana gannyane (bjalo ka ge go bontšhitšwe go Dithebole 2, 3 le Seswantšho 10 (bona faele ya seswantšho)), ka metswako ya 7, 11, 13a le 15 go bonagala e arotšwe gape bjalo ka metswako ye kaone. Ba be ba na le dikelo tša fase kudu tša MIC le MBC tše di swanago (39.06 μg/100 μL). Le ge e le gore metswako ya 7 le 8 e be e na le dikelo tša fase tša MIC (9.7 μg/100 μL), dikelo tša yona tša MBC di be di le godimo (78.125 μg/100 μL). Ka gona, di be di lebelelwa e le tše di fokolago go feta metswako yeo go boletšwego ka yona pejana. Le ge go le bjalo, metswako ye e tshela e bile ye e šomago kudu go feta yeo e lekilwego, ka ge dikelo tša yona tša MBC di be di le ka fase ga 100 μg/100 μL.
Metswako (10, 14, 18 le 19b) e be e se mafolofolo kudu ge e bapetšwa le metswako ye mengwe ye e lekilwego ka ge dikelo tša yona tša MBC di be di tloga go 156 go ya go 312 μg/100 μL. Ka lehlakoreng le lengwe, metswako (8, 17 le 19a) e be e le yeo e sa holofetšago kudu ka ge e be e na le dikelo tša MBC tše di phagamego kudu (625, 625 le 1250 μg/100 μL, ka go latelelana).
Mafelelong, go ya ka maemo a kgotlelelo ao a bontšhitšwego go Lenaneo 3, metswako ye e lekilwego e ka arolwa ka magoro a mabedi go ya ka mokgwa wa yona wa go šoma: metswako ye e nago le khuetšo ya go bolaya dipaketheria (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) le metswako ye e nago le khuetšo ya go lwantšha dipaketheria (6, 13b, 14, 17, 19a). Gare ga tšona, metswako ya 7, 11, 13a le 15 e a kgethwa, yeo e bontšhago mošomo wa go bolaya ka mahloriso a fase kudu (39.06 μg/100 μL).
Metswako ye lesome go ye lesometharo ye e lekilwego e bontšhitše bokgoni kgahlanong le Staphylococcus aureus (MRSA) ye e lwantšhago methicillin ye e lwantšhago dibolaya twatši. Ka fao, go hlohleletšwa go hlahloba gape ka ditwatši tše di lwantšhago dibolaya twatši kudu (kudu di-isolate tša selegae tšeo di akaretšago dipaketheria tša Gram-positive le Gram-negative tšeo di bakago twatši) le tomoso ya pathogenic, gammogo le go dira diteko tša cytotoxic tša motswako wo mongwe le wo mongwe go sekaseka polokego ya wona.
Dinyakišišo tša go emiša dimolekule di dirilwe go sekaseka bokgoni bja metswako ye e hlamilwego bjalo ka dithibela proteine ​​ya go tlama penicillin 2a (PBP2a) ka go Staphylococcus aureus (MRSA) yeo e lwantšhago methicillin. PBP2a ke ensaeme ya bohlokwa yeo e amegago ka go biosynthesis ya lebota la sele ya baktheria, gomme thibelo ya ensaeme ye e šitišana le go bopega ga lebota la sele, mafelelong e lebiša go lysis ya dipaketheria le lehu la sele1. Dipoelo tša go emiša di lokeleditšwe go Lenaneo la 4 gomme di hlalošitšwe ka botlalo ka faeleng ya datha ya tlaleletšo, gomme dipoelo di bontšha gore metswako ye mmalwa e bontšhitše kamano ye maatla ya go tlama ya PBP2a, kudukudu mašaledi a sebaka a mafolofolo a bohlokwa a go swana le Lys 273, Lys 316, le Arg 298. Ditirišano, go akaretšwa go tlama ga hydrogen le π-stacking, di be di swana kudu le tša co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), e bontšhago bokgoni bja metswako ye bjalo ka dithibela-maemo tše maatla.
Datha ya go emiša dimolekule, gammogo le ditekanyetšo tše dingwe tša khomphutha, e šišinya ka maatla gore thibelo ya PBP2a e be e le mokgwa wa bohlokwa wo o ikarabelago ka mošomo wo o hlokometšwego wa antibacterial wa metswako ye. Dintlha tša go emiša dikoloi le dikelo tša go fapoga ga sekwere sa magareng ga modu (RMSD) go ya pele di utollotše kamano ya go tlama le go tsepama, go thekga kgopolo ye. Bjalo ka ge go bontšhitšwe go Lenaneo 4, mola metswako ye mmalwa e bontšhitše kamano ye botse ya go tlama, metswako ye mengwe (mohlala, 7, 9, 10, le 14) e be e na le dintlha tše di phagamego tša go emiša go feta ligand ye e kristaletšwego mmogo, e laetša gore e ka ba le ditirišano tše maatla le mašaledi a lefelo le le šomago la PBP2a. Le ge go le bjalo, metswako ya bioactive kudu 6 le 13b e bontšhitše dintlha tša fase gannyane tša go emiša dikoloi (-5.98 le -5.63, ka go latelelana) ge di bapetšwa le diligand tše dingwe. Se se šišinya gore le ge e le gore dintlha tša go emiša dikepe di ka šomišwa go bolela e sa le pele ka kamano ya go tlama, mabaka a mangwe (mohlala, go tsepama ga ligand le ditirišano tša dimolekule tikologong ya thutaphedi) le ona a kgatha tema ye bohlokwa go laetša mošomo wa antibacterial. Ka mo go lemogegago, ditekanyetšo tša RMSD tša metswako ka moka ye e hlamilwego di be di le ka fase ga 2 Å, go tiišetša gore dipoze tša bona tša go emiša di sepelelana ka sebopego le sebopego sa go tlama sa ligand yeo e kristalilwego mmogo, go thekga gape bokgoni bja tšona bjalo ka dithibela-maemo tše maatla tša PBP2a.
Le ge e le gore dintlha tša go emiša dikepe le dikelo tša RMS di fa dipolelelopele tša bohlokwa, tswalano magareng ga dipoelo tše tša go emiša le mošomo wa dibolaya twatši ga se ka mehla e lego molaleng ge o e lebelela la mathomo. Le ge e le gore thibelo ya PBP2a e thekgwa ka maatla bjalo ka selo se bohlokwa seo se tutuetšago mošomo wa dibolaya twatši, diphapano tše mmalwa di šišinya gore dithoto tše dingwe tša thutaphedi le tšona di kgatha tema ye bohlokwa. Metswako ya 6 le 13b e bontšhitše mošomo wa godimodimo wa dibolaya twatši, ka bobedi bophara bja lefelo la thibelo bja 4 cm le dikelo tša fase kudu tša MIC (9.7 μg/100 μL) le MBC (78.125 μg/100 μL), go sa šetšwe dintlha tša tšona tša fase tša go emiša ge di bapetšwa le metswako ya 7, 9, 10 le 14. Se se šišinya gore le ge e le gore PBP2a thibelo e na le seabe go mošomo wa antimicrobial, mabaka a go swana le go qhibidiga, go hwetšagala ga diphedi le mafolofolo a tirišano tikologong ya baktheria le ona a tutuetša mošomo ka kakaretšo. Seswantšho 11 se bontšha dipoze tša bona tša go emiša dikoloi, se bontšha gore metswako ka bobedi, le ge e na le dintlha tša go tlama tše di lego fase kudu, e sa kgona go dirišana le mašaledi a bohlokwa a PBP2a, yeo e ka kgonago go tsepamiša selo se se raraganego sa thibelo. Se se gatelela gore le ge go emiša dimolekule go fa ditemogo tše bohlokwa ka ga thibelo ya PBP2a, mabaka a mangwe a thutaphedi a swanetše go elwa hloko go kwešiša ka botlalo ditlamorago tša lefase la nnete tša dibolaya twatši tša metswako ye.
Ka go šomiša sebopego sa kristale sa PBP2a (PDB ID: 4CJN), dimmapa tša tirišano tša 2D le 3D tša metswako ye e šomago kudu 6 le 13b yeo e emišitšwego ka proteine ​​ya go tlama penicillin 2a (PBP2a) ya Staphylococcus aureus (MRSA) yeo e lwantšhago methicillin di ile tša agwa. Dimmapa tše di bapetša dipaterone tša tirišano ya metswako ye le ligand ya quinazolinone ye e kristaletšwego gape yeo e docked co-crystallized (CCL), e gatelela ditirišano tše bohlokwa tša go swana le kgokagano ya hydrogen, π-stacking, le ditirišano tša ionic.
Mokgwa o swanago o ile wa bonwa bakeng sa motswako wa 7, wo o bontšhitšego maemo a godimo a go emiša dikoloi (-6.32) le bophara bja lefelo la thibelo bjo bo swanago (3.9 cm) go motswako wa 10. Le ge go le bjalo, MIC ya yona (39.08 μg/100 μL) le MBC (39.06 μg/100 μL) di be di le godimo kudu, e lego seo se bontšhago gore e be e nyaka ditekanyetšo tše di phagamego go bontšha mafelelo a go lwantšha dipaketheria. Se se šišinya gore le ge e le gore motswako wa 7 o bontšhitše kamano ye maatla ya go tlama dithutong tša go emiša dikoloi, mabaka a go swana le go hwetšagala ga diphedi, go tšewa ga disele, goba dithoto tše dingwe tša physicochemical di ka lekanyetša go šoma gabotse ga yona ga thutaphedi. Le ge e le gore motswako wa 7 o bontšhitše dithoto tša go bolaya dipaketheria, o be o sa šome gabotse go thibela kgolo ya dipaketheria ge o bapetšwa le metswako ya 6 le 13b.
Motswako wa 10 o bontšhitše phapano ye kgolo kudu ka maemo a godimodimo a go emiša dikoloi (-6.40), e laetša kamano ye maatla ya go tlama go PBP2a. Le ge go le bjalo, lefelo la yona la bophara bja thibelo (3.9 cm) e be e bapetšwa le motswako wa 7, gomme MBC ya yona (312 μg/100 μL) e be e le ye kgolo kudu go feta metswako ya 6, 7, le 13b, e laetša mošomo wo o fokolago wa go bolaya dipaketheria. Se se šišinya gore go sa šetšwe dipolelelopele tše botse tša go emiša dikepe, motswako wa 10 o be o sa šome gabotse go bolaya MRSA ka lebaka la mabaka a mangwe a go lekanyetša a go swana le go qhibidiga, go tsepama, goba go se tsenelele mo go fokolago ga lera la baktheria. Dipoelo tše di thekga kwešišo ya gore le ge thibelo ya PBP2a e kgatha tema ye bohlokwa mošomong wa antibacterial, ga e hlaloše ka botlalo diphapano tša mošomo wa thutaphedi tšeo di hlokometšwego gare ga metswako ye e lekilwego. Diphapano tše di šišinya gore ditshekatsheko tše dingwe tša diteko le ditshekatsheko tše di tseneletšego tša thutaphedi di a nyakega go hlaloša ka botlalo mekgwa ya go lwantšha dipaketheria yeo e akaretšwago.
Dipoelo tša go emiša dimolekule go Lenaneo la 4 le Faele ya Datha ya Tlaleletšo di tšweletša kamano ye e raraganego magareng ga dintlha tša go emiša le mošomo wa dibolaya twatši. Le ge e le gore metswako ya 6 le 13b e na le dintlha tša fase tša go emiša go feta metswako ya 7, 9, 10, le 14, e bontšha mošomo wa godimodimo wa go lwantšha ditwatši. Dimmapa tša bona tša tirišano (tše di bontšhitšwego go Seswantšho 11) di laetša gore go sa šetšwe dintlha tša tšona tša fase tša go tlama, di sa bopa ditlemo tše bohlokwa tša hydrogen le ditirišano tša go kgoboketša π le mašaledi a bohlokwa a PBP2a ao a ka tsepamišago sebopego sa ensaeme-thibela ka mokgwa wo o holago ka thutaphedi. Go sa šetšwe dintlha tša fase kudu tša go emiša dikepe tša 6 le 13b, mošomo wa tšona wo o okeditšwego wa antimicrobial o šišinya gore dithoto tše dingwe tša go swana le go qhibidiga, go tsepama, le go tšewa ga disele di swanetše go elwa hloko ka kopanelo le datha ya go emiša ge go hlahlobja bokgoni bja thibela. Se se laetša bohlokwa bja go kopanya dithuto tša go emiša dikoloi le tshekatsheko ya diteko tša dibolaya twatši go sekaseka ka nepo bokgoni bja kalafo bja metswako ye mefsa.
Dipoelo tše di laetša gore le ge go emiša dimolekule e le sedirišwa se maatla sa go bolela e sa le pele ka kamano ya go tlama le go šupa mekgwa yeo e ka bago gona ya thibelo, ga se ya swanela go ithekgwa ka yona e nnoši go laetša go šoma gabotse ga dibolaya twatši. Datha ya dimolekule e šišinya gore thibelo ya PBP2a ke selo se bohlokwa seo se tutuetšago mošomo wa antimicrobial, eupša diphetogo tša mošomo wa thutaphedi di šišinya gore dithoto tše dingwe tša physicochemical le pharmacokinetic di swanetše go lokišwa go godiša go šoma gabotse ga kalafo. Dinyakišišo tša ka moso di swanetše go tsepelela go kaonafatša sebopego sa dikhemikhale sa metswako ya 7 le 10 go kaonafatša go hwetšagala ga diphedi le go tšewa ga disele, go netefatša gore ditirišano tše maatla tša go emiša dikoloi di fetolelwa go mošomo wa nnete wa antimicrobial. Dinyakišišo tše dingwe, go akaretšwa diteko tša tlaleletšo tša diphedi le tshekatsheko ya kamano ya sebopego-mošomo (SAR), di tla ba bohlokwa go tšwetša pele kwešišo ya rena ya ka fao metswako ye e šomago bjalo ka dithibela PBP2a le go hlama didirišwa tša go lwantšha ditwatši tše di šomago kudu.
Metswako ye e hlamilwego go tšwa go 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e bontšhitše kelo ye e fapanego ya mošomo wa antimicrobial, ka metswako ye mmalwa yeo e bontšhago thibelo ye bohlokwa ya Staphylococcus aureus (MRSA) ye e lwantšhago methicillin. Tshekatsheko ya kamano ya sebopego-tiro (SAR) e utollotše diponagalo tše bohlokwa tša sebopego tšeo di lego motheo wa go šoma gabotse ga antimicrobial ga metswako ye.
Go ba gona ga bobedi dihlopha tša acrylonitrile le anthracene go ipontšhitše e le mo go bohlokwa kudu bakeng sa go godiša mošomo wa dibolaya-ditwatši. Sehlopha sa nitrile seo se arabelago kudu ka gare ga acrylonitrile se a nyakega go nolofatša ditirišano le diproteine ​​tša baktheria, ka go realo se tlaleletša go dithoto tša antimicrobial tša motswako. Metswako yeo e nago le bobedi acrylonitrile le anthracene e bontšhitše ka go se fetoge ditlamorago tše maatla tša dibolaya twatši. Monkgo wa sehlopha sa anthracene o ile wa tsepamiša metswako ye le go feta, yeo e ka godišago modiro wa yona wa thutaphedi.
Go tsebagatšwa ga mehele ya heterocyclic go kaonafaditše kudu go šoma gabotse ga antibacterial ga ditšweletšwa tše mmalwa. Ka mo go kgethegilego, setšweletšwa sa benzothiazole 13b le setšweletšwa sa acrylhydrazide 6 di bontšhitše mošomo wa godimodimo wa antibacterial ka lefelo la thibelo la go ka ba 4 cm. Ditšweletšwa tše tša heterocyclic di bontšhitše ditlamorago tše bohlokwa kudu tša thutaphedi, go laetša gore sebopego sa heterocyclic se kgatha tema ye bohlokwa ka ditlamoragong tša antibacterial. Ka mo go swanago, pyrimidinethione ka motswakong wa 9, thiopyrazole ka motswakong wa 10, le lesale la tetrazine ka motswakong wa 11 di bile le seabe go dithoto tša antibacterial tša metswako, e lego seo se gatelelago gape bohlokwa bja phetošo ya heterocyclic.
Gare ga metswako ye e hlamilwego, 6 le 13b di ile tša tšwelela ka lebaka la mediro ya tšona ye mebotse ya go lwantšha dipaketheria. Bonyane bja kgatelelo ya thibelo (MIC) ya motswako wa 6 e be e le 9.7 μg/100 μL, gomme bonnyane bja kgatelelo ya go bolaya dipaketheria (MBC) e be e le 78.125 μg/100 μL, e laetša bokgoni bja yona bjo bobotse bja go hlatswa Staphylococcus aureus (MRSA) yeo e lwantšhago methicillin. Ka mo go swanago, motswako wa 13b o be o na le lefelo la thibelo la 4 cm le dikelo tša fase tša MIC le MBC, go tiišetša mošomo wa wona wo maatla wa go lwantšha dipaketheria. Dipoelo tše di laetša dikarolo tše bohlokwa tša dihlopha tša mošomo tša acrylohydrazide le benzothiazole go laetša go šoma gabotse ga diphedi ga metswako ye.
Ka go fapana, metswako ya 7, 10, le 14 e bontšhitše mošomo wa antibacterial wo o lekanetšego ka mafelo a thibelo a go tloga go 3.65 go ya go 3.9 cm. Metswako ye e be e nyaka ditekanyetšo tše di phagamego go bolaya dipaketheria ka botlalo, bjalo ka ge go bontšhitšwe ke dikelo tša yona tše di phagamego tša MIC le MBC. Le ge e le gore metswako ye e be e sa šome kudu go feta metswako ya 6 le 13b, e be e sa bontšha bokgoni bjo bogolo bja go lwantšha dipaketheria, e šišinya gore go tsenywa ga dikarolo tša acrylonitrile le anthracene ka gare ga lesale la heterocyclic go tlaleletša go khuetšo ya yona ya go lwantšha dipaketheria.
Metswako e na le mekgwa ye e fapanego ya go šoma, ye mengwe e bontšha dithoto tša go bolaya dipaketheria gomme ye mengwe e bontšha ditlamorago tša go thibela dipaketheria. Metswako ya 7, 11, 13a le 15 e bolaya dipaketheria gomme e nyaka ditekanyetšo tša fase go bolaya dipaketheria ka botlalo. Ka go fapana, metswako ya 6, 13b le 14 ke ya go thibela dipaketheria gomme e ka thibela kgolo ya dipaketheria ka ditekanyetšo tša fase, eupša e nyaka ditekanyetšo tša godimo go bolaya dipaketheria ka botlalo.
Ka kakaretšo, tshekatsheko ya kamano ya sebopego-mošomo e laetša bohlokwa bja go tsebagatša dikarolo tša acrylonitrile le anthracene le dibopego tša heterocyclic go fihlelela mošomo wo bohlokwa wa antibacterial. Dipoelo tše di šišinya gore go dira gore dikarolo tše tša sebopego di šome gabotse le go nyakišiša diphetogo tše dingwe go kaonafatša go qhibidiga le go tsenelela ga lera go ka lebiša go tlhabollo ya diokobatši tše di šomago kudu tša go lwantšha MRSA.
Di-reagent ka moka le disolvent di ile tša hlwekišwa le go omišwa ka go šomiša ditshepedišo tša maemo (El Gomhouria, Egepeta). Dintlha tša go qhibidiga di ile tša laolwa ka go šomiša sedirišwa sa elektroniki sa dintlha tša go qhibidiga sa GallenKamp gomme di begwa ntle le phošollo. Dispektra tša infrared (IR) (cm−1) di ngwadilwe ka Lefapheng la Khemistri, Lefapha la Saense, Yunibesithi ya Ain Shams ka go šomiša dipellets tša potasiamo bromide (KBr) godimo ga spectrometer ya Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
1H NMR spectra di hweditšwe ka 300 MHz ka go šomiša GEMINI NMR spectrometer (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) le BRUKER 300 MHz NMR spectrometer (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Tetramethylsilane (TMS) e ile ya šomišwa bjalo ka tekanyetšo ya ka gare ka deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d3). Ditekanyo tša NMR di dirilwe Lefapheng la Mahlale, Yunibesithing ya Cairo, Giza, Egepeta. Tshekatsheko ya Elemental (CHN) e dirilwe ka go šomiša Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer gomme dipoelo tše di hweditšwego di dumelelana gabotse le dikelo tše di balwago.
Motswako wa esiti 3 (5 mmol) le thionyl chloride (5 ml) o ile wa fišwa ka gare ga bate ya meetse ka 65 °C ka 4 h. Thionyl chloride ye e fetišago e ile ya tlošwa ka go hlwekiša ka fase ga kgatelelo ye e fokoditšwego. Selo se se tiilego se se khubedu seo se tšweletšego se ile sa kgoboketšwa gomme sa dirišwa ntle le go hlwekišwa gape. Ntlha ya go qhibidiga: 200-202 °C, poelo: 88.5%. IR (K B r , ν , cm − 1): 2224 (C ≡N), 1737 (C = O). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,26 (s, 1H, CH =), 7,27-8,57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82-130,53 (CH anthracene), 155,34, 114,93 (CH = C-C = O), 162,22 (C = O); HRMS (ESI) m / z [M + H] +: 291,73111. Mosekaseki. E balwa bakeng sa C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3,46, le 1, 46; N, 4,80. E hweditšwe: C, 74,41; H, 3,34, le 3,34; N, 4,66% ya.
Ka 0 ° C, 4 (2 mmol, 0.7 g) e ile ya hlapološwa ka gare ga dioxane ye e se nago meetse (20 ml) gomme hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) e ile ya tlaleletšwa ka marothodi gomme ya hlohleletšwa ka 1 h. Selo se se tiilego seo se neletšwego se ile sa kgoboketšwa ka go sefa gomme sa recrystallized go tšwa go ethanol go fa motswako wa 6.
Dikristale tše tala, ntlha ya go qhibidiga 190-192°C, poelo ya 69.36%; IR (KBr) ν = 3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C = O), 1621 (C = N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, exchangeable), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH =), 8.54 (s, 1H, CH =); Boleng bo balwa bakeng sa C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4,45, le 1000; N, 8,84. E hweditšwe: C, 84,01; H, 4,38 le 100; N, 8,05%.
Qhibidiša 4 (2 mmol, 0.7 g) ka gare ga 20 ml ya tharollo ya dioxane ye e se nago meetse (yeo e nago le marothodi a mmalwa a triethylamine), oketša phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) gomme o hlohleletše ka themperetšha ya phapoši ka 1 le 2 h, ka go latelelana. Tšela motswako wa karabelo ka gare ga leqhwa goba meetse gomme o acidify ka esiti ya hydrochloric ye e hlapolotšwego. Sefa selo se se tiilego seo se arotšwego gomme o se kristale gape go tšwa go ethanol go hwetša 7 gomme o se kristale gape go tšwa go benzene go hwetša 8.
Dikristale tše tala, ntlha ya go qhibidiga 160-162°C, poelo ya 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, exchangeable), 9.15 (s, 1H, CH =), 8.81 (s, 1H, CH =), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatic); Boleng bjo bo balwago bja C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4,24, le ba bangwe; N, 9.06. E hweditšwe: C, 81,96; H, 3,91, le 1,91; N, 8,91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) e ile ya hlapološwa ka gare ga 20 ml ya tharollo ya dioxane ye e se nago meetse (yeo e nago le marothodi a mmalwa a triethylamine), 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) e ile ya tlaleletšwa gomme motswako wa hlohleletšwa ka themperetšha ya phapoši ka 2 h. Motswako wa karabelo o ile wa tšhelwa ka meetseng a leqhwa gomme wa acidified ka esiti ya hydrochloric ye e hlapolotšwego. Pula ye e bopilwego e ile ya sefiwa gomme ya kristaliswa gape go tšwa go benzene, ya fa dikristale tše tala tša 8 ka ntlha ya go qhibidiga ya 146-148 °C le poelo ya 82.5%; sepektheremo sa infrared (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C = O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, exchangeable), 9.14 (s, 1H, CH =), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); E balwa bakeng sa C23H15N3O (348,38): C, 79.07; H, 4,33, le 1, 33; N, 12.03. E hweditšwe: C, 78,93; H, 3,97, 1000; N, 12,36%.
Motswako wa 4 (2 mmol, 0.7 g) o ile wa hlapološwa ka gare ga 20 ml ya dioxane ye e omilego (yeo e nago le marothodi a mmalwa a triethylamine le 2 mmol ya thiourea/semicarbazide) gomme wa fišwa ka fase ga reflux ka 2 h. The solvent ile evaporated ka lefeela. Mašaledi a ile a recrystallized go tšwa go dioxane go fa motswako.